Terapie target

Nello studio BREAK-MB di fase II, l'inibitore di BRAF dabrafenib ha mostrato un'attività clinica e un buon profilo di sicurezza nei pazienti affetti da metastasi encefaliche da melanoma con mutazione BRAF V600E. (10) In questo studio la risposta intracranica complessiva risultava essere inferiore rispetto a quella osservata nella malattia extracranica, ma non era influenzata dal precedente trattamento locale delle metastasi cerebrali (nel 39% e nel 31% dei pazienti, rispettivamente). In entrambe le coorti, la mediana di sopravvivenza libera da progressione (PFS) era di circa 16 settimane e la sopravvivenza globale (OS) era di circa 31 settimane. I tassi di risposta sembravano inferiori in presenza di mutazione BRAF V600K rispetto alla mutazione BRAF V600E (7% e 22%, rispettivamente). Gli eventi avversi (EA) risultavano sovrapponibili a quelli riscontrati nella malattia extracranica; in particolare, gli EA intracranici erano molto rari. Un altro studio di fase II sull'inibitore di BRAF vemurafenib ha riportato tassi di risposta più bassi, ma con PFS simile, in coorti di pazienti simili. (11)

La combinazione di dabrafenib e dell'inibitore MEK trametinib ha migliorato la OS rispetto alla monoterapia dabrafenib nel melanoma avanzato senza metastasi cerebrali. (12, 13) Analogamente, questa combinazione è stata valutata in pazienti con metastasi cerebrali da melanoma con mutazione BRAF V600E nello studio COMBI-MB di fase II. (8) In questo studio l'endpoint primario era la risposta intracranica; la PFS mediana era di 5,6 mesi e la OS mediana era di 10,8 mesi. Gli eventi avversi di qualsiasi grado sono stati osservati nel 98% dei pazienti e il 48% ha riportato uno o più EA di grado 3 o 4. Complessivamente, i tassi di risposta erano inferiori a quelli osservati con lo stesso regime di trattamento in pazienti con malattia extracranica (58% vs 67%); la PFS mediana era quasi la metà (5,6 mesi rispetto a 10,1 mesi), il che suggerisce un precedente fallimento del trattamento nel cervello, come confermato da un alto tasso di progressione intracranica in più dei due terzi dei pazienti che hanno sperimentato la progressione della malattia.

Immunoterapia

Uno studio di fase II è stato condotto per valutare l’efficacia dell’ipilimumab in pazienti con MBM, essendo già nota la sua efficacia nel melanoma avanzato. (14, 15, 16). In questo studio gli eventi avversi di grado 3 più frequenti sono stati diarrea, febbre, deidratazione, iperglicemia e aumento degli indici di citolisi epatica (aspartato aminotransferasi). Questo studio ha confermato la sicurezza e l'efficacia intracranica di ipilimumab e ha evidenziato la necessità che i pazienti non siano trattati con corticosteroidi al momento dell'inizio della terapia con questo farmaco.

L’associazione di ipilimumab e fotemustine è stata valutata nello studio NIBIT-M1 di fase II. Tra gli 86 pazienti inclusi nello studio, 20 pazienti presentavano MBM; Il 40% dei pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche al basale ha raggiunto una risposta obiettiva immuno-correlata. Con un follow-up medio di circa 40 mesi, la OS mediana e i tassi di sopravvivenza a 3 anni erano 12,9 mesi e 28,5%, rispettivamente, per l'intera popolazione dello studio e 12,7 mesi e 27,8%, rispettivamente, per pazienti con metastasi cerebrali . (17) Complessivamente, l'87% dell'intera popolazione dello studio presentava eventi avversi e nello specifico il 55% presentava AE di grado 3 o 4 tra cui la più frequente era la mielosoppressione.

Lo studio di follow-up di fase III NIBIT-M2 è stato avviato per valutare fotemustine rispetto alla combinazione di fotemustine e ipilimumab rispetto alla combinazione di ipilimumab e nivolumab in pazienti con MBM asintomatico non trattato (NCT02460068). I risultati di questo studio non sono ad oggi disponibili.

L'efficacia di pembrolizumab è stata valutata in un piccolo studio di fase II, in cui sono stati inclusi pazienti con melanoma o carcinoma polmonare non a piccole cellule e metastasi cerebrali non trattate. (18) Tra i 18 pazienti con melanoma trattati con pembrolizumab, il 22% ha ottenuto risposte intracraniche durature. Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultato essere accettabile e gli eventi avversi erano principalmente di grado 1 o 2.

L'efficacia di ipilimumab in combinazione con nivolumab versus nivolumab in monoterapia nelle metastasi encefaliche da melanoma è stata valutata nello studio randomizzato di fase II ABC. (19) Tra i 76 pazienti arruolati nello studio, 60 pazienti erano asintomatici e non avevano ricevuto precedente trattamento locale di metastasi cerebrali: 35 hanno ricevuto la combinazione di nivolumab e ipilimumab (coorte A) e 25 hanno ricevuto nivolumab in monoterapia (coorte B). Sedici pazienti progrediti alla terapia locale o che erano neurologicamente sintomatici e/o con malattia leptomeningea hanno ricevuto Nivolumab in monoterapia (coorte C). Le risposte intracraniche sono state raggiunte nel 44%, nel 20% e nel 6% dei pazienti nelle coorti A, B e C rispettivamente. Le percentuali di OS a 6 mesi erano del 76%, del 59% e del 44% nelle coorti A, B e C. Il tasso di risposta intracranica nella coorte A era del 53% per i pazienti naive al trattamento, ma era del 16% in pazienti precedentemente trattati con inibitori di BRAF. Le percentuali di AE di grado 3-4 nelle coorti A, B e C erano del 68%, 40% e 56%, rispettivamente.

La sicurezza e l'efficacia della combinazione di nivolumab e ipilimumab sono state valutate in una popolazione più ampia di pazienti nello studio CheckMate 204 di fase II. (20) In questo caso, 75 pazienti con MBM asintomatiche hanno ricevuto la combinazione. Con un follow-up medio di 6,3 mesi, il tasso di risposta obiettiva intracranica era del 56%. Complessivamente, il 19% dei pazienti ha avuto una risposta completa, il 37% ha avuto una risposta parziale e l'8% ha avuto una malattia stabile per più di 6 mesi. La risposta mediana alla risposta intracranica è stata di 2,8 mesi. Con un follow-up medio di 9,2 mesi, il tasso di risposta intracranica era del 55% e questo includeva un tasso di risposta completo del 21%. La PFS mediana non è stata raggiunta. La PFS a 6 mesi era superiore al 60%. Gli eventi avversi di qualsiasi grado si sono verificati nel 96% dei pazienti e gli EA di grado 3 o 4 si sono verificati nel 52% dei pazienti. Non sono stati osservati eventi avversi del sistema nervoso centrale non riscontrati in precedenza. La cefalea era l'AE più frequente (nel 25%) e ha raggiunto il grado 3 o 4 in solo il 4% dei pazienti. In sommario, è stato confermato in modo indipendente che la combinazione di ipilimumab con nivolumab è sicura ed induce un alto tasso di risposte intracraniche durevoli in pazienti con MBM asintomatico.

Nuove combinazioni

Nuove combinazioni sono state esplorate per aumentare l'efficacia intracranica dei trattamenti sistemici riducendo allo stesso tempo gli AE. L'efficacia e la sicurezza di pembrolizumab in combinazione con bevacizumab sono in corso di valutazione in uno studio di fase II in pazienti con metastasi cerebrali non trattate da melanoma (NCT02681549). Allo stesso modo, l'efficacia di atezolizumab combinato con bevacizumab è in corso di valutazione in pazienti con MBM non pretrattati (studio BEAT-MBM, NCT03175432); questo studio include una coorte di pazienti che sono sintomatici o che necessitino di corticosteroidi. Inoltre, l'efficacia intracranica di BMS-986205, un inibitore IDO, in combinazione con nivolumab è in corso di valutazione in uno studio multifase di fase II in pazienti con metastasi cerebrali non trattate da melanoma. Altre terapie target per il melanoma avanzato BRAF V600-mutato sono in fase di studio e potrebbe essere un approccio terapeutico potente se combinate con nivolumab nelle metastasi cerebrali (NCT02910700).

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