GRAVIDANZA: incidenza del melanoma in età fertile

Nella fascia di età da 20 a 45 anni, corrispondente all’età riproduttiva, il melanoma è, in Italia, la terza neoplasia per incidenza nel sesso femminile, dopo il tumore della mammella e della tiroide. La buona curabilità (sopravvivenza a 5 anni 85,4%) fa si che oltre 70.000 donne abbiano avuto una pregressa diagnosi di melanoma, delle quali più della metà sono nella fascia di età fertile e la maggioranza di esse possono essere considerare guarite.
L’associazione melanoma gravidanza è un evento meno raro di quanto si pensi e, in alcune pubblicazioni, è al primo posto per gravidanze in donne con anamnesi di neoplasia (5-10 casi ogni 100.000 gravidanze). Le ragioni di questa associazione si spiegano con la frequenza della malattia nell’età fertile, e la buona curabilità. Inoltre, nel mondo occidentale e, in Italia in particolare, la tendenza a rinviare l’età della prima, a volte unica gravidanza, aggiunge problematicità nel non poter procrastinare ulteriormente la decisione al momento più opportuno. D’altro canto anche il riscontro di un melanoma in corso di gravidanza genera ansia, paura, insicurezza e talvolta allarme maggiore del necessario sia nella donna che nella famiglia e spesso anche nell’equipe medica, se non preparata ad affrontare queste situazioni. Desiderare, decidere, trovarsi ad affrontare una gravidanza dopo una diagnosi di melanoma o diagnosticare un melanoma in una paziente gravida richiede la gestione di aspetti a volte complessi, la valutazione corretta dei rischi e delle motivazioni, la capacità di supportare la paziente e la famiglia in questo percorso importante, delicato, unico. E’ un percorso che va gestito da una equipe multidisciplinare che deve contemplare dermatologo, ginecologo, chirurgo, oncologo medico, psicologo, medico di base, genetista.

Le domande più frequenti che vengono poste dalle donne e dai colleghi si possono riassumere in:

1) Il rischio di sviluppare melanoma aumenta in corso di gravidanza?

In corso di gravidanza vi è un aumento dell’ormone MSH (ormone stimolante la produzione di melanina) di estrogeni e di progesterone che possono indurre un incremento di pigmentazione dei nevi e, nelle donne più giovani, insorgenza di nuovi nevi, mentre l’incremento dimensionale è più frequentemente legato alla fisiologica espansione cutanea di alcune aree corporee. In uno studio prospettico, l’osservazione nel tempo con documentazione fotografica di 129 lesioni pigmentate in donne gravide ha dimostrato un incremento dal primo al terzo trimestre nel 6,2% delle stesse. Non vi è nessuna evidenza inoltre che estrogeni e progesterone favoriscano l’insorgenza di melanoma o stimolino la sua crescita. In gravidanza vi è un fisiologico calo delle difese immunitarie che ha indotto a temere una ridotta sorveglianza tumorale e un più veloce accrescimento di eventuali neoplasie. I cambiamenti immunologici che si osservano in gravidanza sono selettivi e finalizzati alla tolleranza del feto da parte della madre ma va sottolineato che persiste una immunità idonea a proteggere sia madre che feto dagli agenti patogeni. L’immunità innata infatti rimane intatta, le risposte adattative regolatorie sono invece aumentate, mentre sono ridotte le risposte citotossiche adattative, si crea pertanto uno stato immunologico più tollerogenico. Non ci sono comunque evidenze che questi cambiamenti immunologici favoriscano l’insorgenza e lo sviluppo del melanoma, anche se associati ad un ridotto controllo delle cellule tumorali, quando presenti. L’unica raccomandazione è pertanto quella di educare tutte le donne soprattutto quelle a maggior rischio (fototipo I e II, più di 50 nevi, presenza di nevi displastici, o familiarità per melanoma) a controllare più frequentemente i nevi nel corso della gravidanza, segnalando tempestivamente le variazioni in dimensioni, forma e colore. In caso di dubbio alla valutazione dermatoscopica, è preferibile l’asportazione con margine di 2 mm e l’analisi istologica, segnalando al patologo la presenza di gravidanza. Per l’anestesia locale non ci sono controindicazioni all’uso di Lidocaina o Bupivicaina fatte salve eventuali intolleranze individuali.

2) Un melanoma diagnosticato in gravidanza ha una prognosi peggiore?

3) In caso di melanoma diagnosticato in gravidanza cosa fare?

Qualora l’esame istologico confermi la diagnosi di melanoma, il trattamento deve essere conforme al rischio della lesione; pur con tutte le cautele e il supporto psicologico necessari e le specificità legate alla settimana di gravidanza, alla sede del melanoma e alle sue caratteristiche prognostiche, non bisogna né procrastinare il trattamento né sottotrattare la lesione. I dati di letteratura evidenziano che circa il 90% dei melanomi diagnosticati in gravidanza è comunque non metastatico ed adeguatamente trattabile, nonostante la gravidanza in corso; questo è il primo dato da condividere con la paziente. Sono riportate anche serie di pazienti con stadio più avanzato, ma se si controlla l’anno di diagnosi sono quasi tutte precedenti il 2000. Il trattamento deve essere identico a quello indicato al di fuori della condizione di gravidanza. E’ raccomandato un allargamento a 0,5 cm di margine sano per il melanoma in situ, di 1 cm per le lesioni fino a 2 mm di spessore e a 2 cm di margine per lesioni superiori ai 2 mm. L’allargamento può essere eseguito in anestesia locale, nella quasi totalità dei casi. Nelle lesioni maggiori di 0,75 mm o con presenza di ulcerazione è consigliato associare la biopsia del linfonodo sentinella. Per la linfoscintigrafia è consigliato l’uso di radiotracciante a breve emivita, come il nanocolloide tecnezio-99, che consente di esporre il feto a meno di 5mGy, dose ritenuta trascurabile per il rischio di malformazioni fetali dalla società statunitense di medicina nucleare. La sicurezza della procedura è provata dall’assenza di effetti collaterali segnalati per il feto. Nella ricerca del linfonodo sentinella va invece evitato l’uso della colorazione vitale con blu isosoulfano, per la segnalazione di reazioni allergiche anche gravi in corso di gravidanza. Nel caso non sia possibile la biopsia del linfonodo sentinella in anestesia locale e si renda necessario posporla a dopo il parto (l’anestesia generale è comunque fattibile dopo il primo trimestre, con opportune cautele), è preferibile effettuare comunque la linfoscintigrafia, soprattutto nelle lesioni del tronco e del capo-collo, perché conoscendo la via di drenaggio linfatico è più facile il monitoraggio ecografico della stessa nel corso della gravidanza, consentendo un rilievo più precoce di eventuali metastasi linfonodali. Fatta eccezione delle ecografie delle stazioni linfonodali e dell’addome - che devono essere sempre incluse nella stadiazione in corso di gravidanza, andrebbero invece evitate le indagini radiologiche, a meno che non siano ritenute indispensabili per una più accurata definizione dello stadio di malattia, a fronte di un forte dubbio o sospetto clinico. Sono consigliati controlli oncologici mensili fino al parto, allo scopo di rilevare il prima possibile qualsiasi evoluzione e anche per tranquillizzare e supportare la paziente. In caso di linfonodo sentinella positivo, la linfoadenectomia, se indicata per rischio elevato di linfonodi metastatici aggiuntivi viene dilazionata a dopo il parto. In caso di metastasi linfonodali macroscopiche, la linfoadenectomia può essere effettuata dal secondo trimestre, anche se a livello inguinale i problemi di compressione cavale aggravano il rischio di linfedema e ne consigliano il rinvio, cercando di anticipare il parto al primo momento possibile.
Dopo la 24 settimana di gravidanza, se indicato dallo stadio e dal rischio di metastasi è comunque possibile una stadiazione che non superi l’esposizione fetale di 50 mSv. In questo caso, è meglio avvalersi della consulenza, oltre che del radiologo, anche di un fisico sanitario - figura professionale presente in tutte le unità di radioterapia-medicina nucleare, che è in grado di calcolare le diverse esposizioni e rischi nonché le possibili schermature. Situazioni di malattia più grave o clinicamente metastatica, oltre che rare sono talmente specifiche ed uniche da rendere impossibile la definizione di regole generali di comportamento. Sicuramente, ogni caso va affrontato collegialmente a seconda della pericolosità della situazione, del periodo di gravidanza, delle preferenze della coppia, dell’età della paziente. L’anticipo del parto deve essere considerato solo quando ritardare il trattamento mette in pericolo la vita della madre. La quasi totalità delle gravidanze ha un esito positivo con neonati senza malformazioni, anche nei casi trattati in passato con chemio o radioterapia nell’ultimo trimestre. La maggioranza degli studi pubblicati è riferita ad un periodo precedente alla disponibilità dei nuovi farmaci a bersaglio immunologico ed a bersaglio molecolare, per i quali, data la loro teratogenicità, ne viene sconsigliato l’utilizzo in corso di gravidanza. E’ stato riportato un caso di aborto alla 19 settimana in corso di trattamento con vemurafenib (BRAF inibitore). L’ipilimumab (anti-CTLA4), passa la placenta e nelle scimmie sono stati riportati aborti, morte fetale, prematurità, e malformazioni del tratto urogenitale. Per gli anticorpi anti-PD1 ed anti-PD-L1, non ci sono dati sull’uomo, ma nei topi il loro utilizzo porta alla perdita del feto. Poiché l’asse PD-1/PD-L1 è fondamentale a livello placentare per la regolazione dei linfociti T e per la tolleranza del feto da parte della madre, è logico aspettarsi effetti sfavorevoli con il loro utilizzo in corso di gravidanza. Infine, mancano dati di letteratura sugli effetti di una interruzione volontaria della gravidanza, raramente necessaria, sulla prognosi della malattia. Nella esperienza di un oncologo italiano in un numero limitato di pazienti recidivate, l’interruzione volontaria della gravidanza non sembra aver influito sul decorso della malattia; in un caso, è stata registrata una remissione completa di lesioni epatiche e cerebrali a più di 10 anni dalla interruzione.

4) Le donne con pregresso melanoma devono evitare successive gravidanze?

5) Come trattare una recidiva di melanoma in corso di gravidanza?

6) E’ possibile terapia ormonale anticoncezionale o sostitutiva?

Il melanoma è una delle neoplasie più frequenti nell’età fertile ed ai primi posti nell’associazione fra neoplasia e gravidanza. Pur non sottovalutando le cautele, le difficoltà prognostiche, la frequenza di secondi primitivi, le implicazioni di una gravidanza e anche le pubblicazioni negative al riguardo, non vi sono elementi per sconsigliare in modo generico una gravidanza dopo la diagnosi di malattia né per non trattare o sottotrattare la malattia se diagnosticata in gravidanza. L’unica raccomandazione è quella di intensificare i controlli e l’attenzione nelle pazienti che manifestano questo desiderio e di seguire con una equipe idonea quelle che si ammalano in corso di gravidanza.

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